氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.42.020

摘要/Abstract

摘要：

背景：氟尿嘧啶缓释剂是目前常用的抗肿瘤缓释药物，具有良好的抗肿瘤作用。
目的：探讨氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的作用效果。
方法：应用文献检索的方法获取氟尿嘧啶缓释剂在胃癌治疗中应用的相关研究文献，对符合研究标准的文献进行深入的数据分析，文章选取氟尿嘧啶缓释剂预防肿瘤根治切除后复发和转移进行研究，对临床应用氟尿嘧啶缓释剂植入腹腔治疗的患者进行观察随访，通过观察患者的症状和体征、肿瘤标记物的表达变化、肿瘤组织的大小以及生存率等，明确氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的应用效果。
结果与结论：进展期胃癌患者治疗中应用氟尿嘧啶缓释剂联合动脉灌注化疗辅助治疗后，患者的症状改善程度及肿瘤切除率明显提高，患者血清中肿瘤指标物CEA、CA19-9、CA72-4显著降低，肿瘤切除前后病理学比较显示化疗后肿瘤细胞的凋亡及坏死程度明显增加。应用氟尿嘧啶缓释剂还能够降低肿瘤局部转移和复发，提高患者生存率。

关键词: 生物材料, 生物材料学术探讨, 胃癌, 氟尿嘧啶, 缓释, 肿瘤, 腹腔转移, 肝转移, 奥沙利铂, 动脉灌注

Abstract:

BACKGROUND: Fluorouracil sustained-release agent is a commonly used anti-cancer sustained-release drug, which has a good anti-tumor effect.
OBJECTIVE: To explore the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of gastric cancer.
METHODS: Literatures concerning the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of gastric cancer were retrieved and analyzed. In the paper, we investigated the preventive effect of fluorouracil sustained-release agent against tumor recurrence and metastasis after radical resection, and followed up the patients who underwent clinical peritoneal implantation of fluorouracil sustained-release agent. We could determine the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of advanced gastric cancer by observing the patient’s symptoms and signs, expression of tumor markers, tumor size and survival rate.
RESULTS AND CONCLUSION: After combination therapy of fluorouracil sustained-release agent and arterial infusion chemotherapy adjuvant therapy, the patient’s symptoms and tumor resection rate were significantly improved. The levels of CEA, CA19-9, CA72-4 in the serum of patients significantly reduced, while the apoptosis and necrosis of tumor cells significantly increased. Fluorouracil sustained-release agent could also reduce tumor metastasis and local recurrence, and improve patient survival.

Key words: digestive system diseases, stomach diseases, neoplasms by site, digestive system neoplasms, stomach neoplasms

中图分类号:

R318

张斌，王兵济，李增才，刘现忠，王轩. 氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(42): 7469-7474.

Zhang Bin, Wang Bing-ji, Li Zeng-cai, Liu Xian-zhong, Wang Xuan . Fluorouracil sustained release agent in the treatment of advanced gastric cancer[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(42): 7469-7474.

图/表（结果） 2

2.1 氟尿嘧啶缓释剂联合高选择动脉灌注化疗在进展期胃癌的应用 来源于解放军第八一医院肿瘤外科收治的46例患者中原有38例存在上腹部疼痛症状，化疗后有30例得到明显改善或症状消失，缓解率79%；46例患者灌注化疗后有38例肿块缩小或范围缩小，有效率82%；38例探查病例中24例肿瘤得到切除和根治，肿瘤切除率63%。灌注化疗前后肿瘤标志物的变化情况见表1。

肿瘤组织细胞的病理学变化见图1。

细胞凋亡的观察：经TUNEL染色，位于细胞核内的黄色颗粒是凋亡细胞的阳性信号。高倍镜下可发现灌注化疗后胃癌组织中凋亡细胞明显增多，凋亡指数肿瘤切除后(7.62±2.57)%明显高于切除前[(3.83±2.42)%，P < 0.05]。

经过3年有效随访，46例患者中胃肠道反应9例，肝肾功能异常3例，复发时间为(20.6±7.0)个月，3个月复发0例，6个月复发0例，9个月复发1例，12个月复发2例，18个月复发3例，24个月复发4例。1年生存42例(91%)，2年生存36例(78%)，3年生存31例(67%)。生存率皆明显高于文献报道。

2.2 进展期胃癌区域性植入氟尿嘧啶缓释剂预防根治切除后复发和转移 仇爱峰等^[11]、吴江等^[12]、魏海云等^[13]和余雄等^[14]分别对进展期胃癌区域性植入氟尿嘧啶缓释剂预防根治切除后复发和转移进行了研究。仇爱峰等^[11]研究中对进展期胃癌行根治治疗并植入氟尿嘧啶缓释剂患者进行随访观察，共144例患者，其中男78例，女66例，年龄27-75岁，所有患者经病理学检查均确诊为进展期胃癌。将144例患者随机分为2组，治疗组68例，对照组76例，2组患者的性别、年龄等一般资料无显著性差异。对照组患者在肿瘤根治切除后仅予蒸馏水常规冲洗腹腔后关腹，而治疗组患者在蒸馏水常规冲洗后，给予总量为800 mg的氟尿嘧啶缓释剂均匀植入胃左动脉、腹腔干根部、肝总动脉、脾动脉周围以及胰腺前面和脾门区，植入后行关腹。2组患者均给予营养支持、抗炎等相同治疗，并同时给予辅助化疗。

结果治疗组成功随访56例患者，对照组成功随访62例患者。治疗组患者中术后疼痛11例，腹腔感染2例，腹腔出血1例，吻合口瘘5例，消化道反应8例，粘连梗阻2例；对照组患者中术后疼痛15例，腹腔感染0例，腹腔出血0例，吻合口瘘5例，消化道反应5例，粘连梗阻1例。且治疗组随访56例患者中，吻合口复发8例，临近脏器复发6例，腹腔转移14例，肝转移19例，其它脏器转移6例，3年生存47例；对照组随访62例患者中，吻合口复发17例，临近脏器复发19例，腹腔转移22例，肝转移34例，其它脏器转移8例，3年生存40例。

吴江等^[12]对80例进展期胃癌患者进行研究，随机分为2组，每组40例患者，治疗组男24例，女16例，年龄38-73岁，远端胃癌根治切除21例，近端胃癌根治切除14例，全胃切除5例；对照组男22例，女18例，年龄44-72岁，远端胃癌根治切除23例，近端胃癌根治切除11例，全胃切除6例。对照组患者在肿瘤根治切除后仅予蒸馏水常规冲洗腹腔后关腹，而治疗组患者在蒸馏水常规冲洗后，给予总量为600 mg的氟尿嘧啶缓释剂分散植入，再行关腹。2组患者均给予营养支持、抗炎等相同治疗，并同时给予辅助化疗。

结果经过3年有效随访，治疗组胃肠道反应10例，肝肾功能异常3例，肝转移5例，局部复发9例，1年生存37例，2年生存31例，3年生存20例；对照组胃肠道反应1例，肝肾功能异常2例，肝转移12例，局部复发17例，1年生存38例，2年生存27例，3年生存9例。

魏海云等^[13]对100例进展期胃癌患者进行研究，其中男62例，女38例，年龄29-70岁，随机分为2组，每组50例患者。治疗组关腹前在腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂800 mg，对照组在腹腔内留置5-氟尿嘧啶 1 000 mg。2组患者均给予营养支持、抗炎等相同治疗，并同时给予辅助化疗。

结果治疗组成功随访45例患者，对照组成功随访43例患者。治疗组患者中腹腔出血0例，腹腔感染1例，化学性腹膜炎2例，吻合口瘘0例，切口感染3例，粘连性肠梗阻3例；对照组患者中腹腔出血0例，腹腔感染1例，化学性腹膜炎3例，吻合口瘘0例，切口感染4例，粘连性肠梗阻0例。且治疗组随访45例患者中，无瘤生存38例，总生存42例，局部复发2例，远处转移6例；对照组随访43例患者中，无瘤生存28例，总生存33例，局部复发9例，远处转移6例。

余雄等^[14]对60例进展期胃癌患者进行研究，其中男45例，女15例，年龄35-80岁，随机分为2组，每组30例患者。治疗组近端胃切除15例，远端胃切除10例，全胃切除5例；对照组近端胃切除13例，远端胃切除12例，全胃切除5例。治疗组患者关腹前给予总量为800 mg的氟尿嘧啶缓释剂均匀植入瘤床、肿瘤病灶区域、吻合口周围、对应的肠系膜血管根部和相应淋巴回流区域；对照组患者在肿瘤切除后仅予蒸馏水常规冲洗腹腔后关腹。2组患者均给予营养支持、抗炎等相同治疗，并同时给予辅助化疗。

结果对照组复发时间为(16.7±5.0)个月，3个月复发2例，6个月复发4例，9个月复发5例，12个月复发8例，18个月复发12例，24个月复发16例；治疗组复发时间为(20.6±4.0)个月，3个月复发0例，6个月复发0例，9个月复发1例，12个月复发2例，18个月复发3例，24个月复发4例。

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引言

材料方法

1.1 氟尿嘧啶缓释剂的生物学效应与治疗肿瘤的作用 药物缓释作用就是将药物与载体通过一定的方式结合，能够使药物持续不断地释放出来，不需要频繁给药，在较长时间内维持体内药物的有效浓度。并且能够使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，在消灭恶性肿瘤细胞的同时，尽量不杀死周围正常细胞，降低药物的毒副作用，提高疗效。而氟尿嘧啶缓释剂提高了药物局部药物浓度，包裹在高分子辅助材料中的抗癌药具有控释给药和靶向给药的双重特点。腹腔内给药其代谢途径主要是经门静脉循环系统进入肝脏，形成腹腔液、门静脉血、肝静脉血的浓度梯度。

资料来源：以检索数据库的方法获取研究文献^[10]，检索时间范围2003至2012年，检索词为“胃癌；氟尿嘧啶；缓释剂”，检索出相关研究文献63篇，纳入研究的文献共4篇^[11-14]。

入选标准：①研究的主题包括进展期胃癌的缓释药物治疗和各种辅助治疗以及治疗后预防复发和转移的内容研究。其中排除胃部其它疾病的治疗和消化道其它部位肿瘤的治疗以及护理研究的内容。②研究所撰写的文章类型包括原著、实验分析、病例分析以及个案报道等。其中排除综述以及评论类文章。③文献的来源包括学术期刊和学位论文，其中排除会议论文、年鉴、报纸等。④纳入研究的文献应为不同研究的文献，即不能为同一实验项目和同一组实验人员，否则发表的文献定为重复文献。对于重复文献选取其中1篇纳入研究进行深入分析。⑤胃癌治疗缓释药物种类较多，包括顺铂、氟尿嘧啶以及丝裂霉素等，文章选取氟尿嘧啶缓释剂进行深入研究，分析其应用于胃癌治疗以及预防肿瘤复发和转移的效果。

1.2 氟尿嘧啶缓释剂治疗进展期胃癌的应用

一般资料：来源于解放军第八一医院肿瘤外科2007至2010年收治的46例进展期胃癌患者，均已由CT或MRI检查确诊，男31例，女15例，年龄38-76岁，平均58岁。所有患者均经胃镜病理证实为腺癌，病变部位：贲门16例，胃体10例，胃窦20例。临床表现：腹胀、腹痛38例，恶心、呕吐29例，体质量下降34例，扪及肿块10例，幽门梗阻7例，肝脏转移包括多发性转移3例，消化道出血可见黑便3例。

治疗方法：

动脉灌注化疗：以Seldinger法经股动脉穿刺插管进入腹腔动脉，经数字减影血管造影后了解动脉分支解剖结构确定肿瘤靶器官。按肿瘤所在部位选择性插管：下部肿瘤选择胃网膜右或胃十二指肠动脉；上、中部肿瘤选择胃左动脉；将导管送至相应肿瘤供血动脉支避开正常血管栓塞。肝脏局部侵犯者附加肝动脉插管灌注化疗。

化疗方案：奥沙利铂130 mg/m²，5-氟尿嘧啶 500 mg/m²，亚叶酸钙200 mg/m²。每次间隔4周，每例治疗3次。38例在治疗后施行了剖腹探查，其中24例肿瘤获得根治或姑息性切除，关腹前给予常规蒸馏水冲洗腹腔，氟尿嘧啶缓释剂800 mg分散植入于胃左动脉、腹腔干根部、肝总动脉、脾动脉周围以及胰腺前面和脾门区，植入后行关腹。

观察指标：①临床症状的观察：插管化疗后观察患者症状的缓解情况。②血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA72-4的变化。③苏木精-伊红染色观察灌注化疗前后肿瘤组织细胞的病理学变化。④细胞凋亡的观察:采用TUNEL染色，按细胞凋亡原位检测试剂盒(In situ cell death detection kit，Boehringer Mannheim公司)说明书步骤进行操作。以不含TdT的标记液替代TUNEL反应液作阴性对照。在光镜下观察切片的显色变化，数5个高倍视野数阳性细胞，总计数不少于500个，计算凋亡指数，以百分数表示。比较介入化疗前后肿瘤细胞凋亡情况。⑤患者根治术后复发和转移情况，中位随访期3年。

统计学分析：计量资料用x(_)±s表示，采用t 检验和方差分析。医用统计SPSS 8.0软件处理。P ＜ 0.05为差异有显著性意义。

讨论

在中国，进展期胃癌占总胃癌的80% 以上，且相当部分患者在就诊时就发现侵犯周围脏器或淋巴结转移而无法进行肿瘤切除。虽然晚期胃癌化疗药物及其方案不断改进，但是单纯全身静脉化疗存在选择性低，毒副作用大的问题，中位生存期仅为10-12个月^[15]。近年来，新辅助化疗在临床肿瘤患者的治疗中愈来愈得到重视，其有效作用在大量的临床研究中得到证实：①促使瘤灶局限缩小，降低临床分期，提高肿瘤切除率。②消灭微小癌灶。③抑制术中癌细胞扩散或预防癌细胞进入门静脉引起肝转移，减少术后复发率^[16]。文章研究结果显示，对于进展期难以根治切除的胃癌，通过有效的多次的选择性术前灌注化疗，患者的消化道梗阻及腹部疼痛症状能得到有效控制，肿瘤的大小及范围也明显缩小。文章对临床患者随访研究中有63%的病例肿瘤得到根治或姑息切除，术后复发和转移明显下降，结果优于大部分研究资料^[17-19]。究其原因，认为与采用高选择的插管方法以及运用三代铂类化疗药物奥沙利铂多次灌注和腹腔植入氟尿嘧啶缓释剂有关。

胃癌术前灌注化疗虽然早已应用于临床，但在之前的报道研究中动脉插管往往采用腹腔动脉，既可减轻胃部不适反应又可兼顾周围动脉特别是肝动脉的灌注，以期达到预防肝转移的目的，然而这样却大大降低了疗效。文章研究中针对胃癌不同的部位经数字减影血管造影后确定肿瘤靶器官动脉分支插管，将导管送至相应肿瘤供血动脉分支进行栓塞，这样药物直接进入肿瘤，局部浓度高，避免化疗药物同血浆蛋白结合而失去抗癌活性。其次，施行3周期多次灌注加强了疗效。此外，采用了第三代铂类化疗药奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙方案。奥沙利铂中的1, 2-二氨基烷基团使得其与DNA的结合率比顺铂快10倍，且结合牢固作用强并具有广谱的抗癌活性^[20-21]。其破坏DNA功能与5-氟尿嘧啶干扰DNA合成在联合应用时有互补协同作用。

胃癌肿瘤细胞脱落入腹腔内，腹膜表面由于受到解剖等机械性损伤，使腹膜间皮下结缔组织裸露，形成肿瘤细胞易于生存的微环境，使腹腔内游离的肿瘤细胞易于存活。此外，创面的创伤及愈合也可以促进肿瘤细胞种植于腹膜，在创面愈合的早期，血浆纤维蛋白大量外渗，纤维蛋白样渗出液包裹肿瘤细胞形成保护隔离层，阻止机体免疫活性细胞的吞噬作用。在此过程中，由于肿瘤细胞表面存在多种黏附分子，进一步促进肿瘤细胞在腹膜的种植及存活繁殖，整合素可促进肿瘤细胞对蛋白的依附，炎性细胞浸润以及生长因子的刺激易使肿瘤细胞种植于腹膜，并且增长繁殖，创面愈合形成的瘢痕组织对肿瘤细胞进一步包裹和保护。上述多种因素导致常规腹腔灌洗不能清除肿瘤细胞。

氟尿嘧啶是周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于细胞DNA合成期，对肿瘤细胞的杀伤作用呈时间依赖性，最低有效抑制肿瘤浓度血浆中为0.1 mg/L，组织中的浓度为0.05 μg/g，人体血浆中的半衰期约为 15 min，静脉滴注后维持有效浓度时间约为2 h，腹腔灌注时的药物浓度为1 000-2 000 mg/L，维持有效药物浓度的时间仅6-8 h，且只有10%-25%作用于DNA合成期的肿瘤细胞。而植入氟尿嘧啶缓释剂后，治疗部位的浓度能够达到0.5-30.0 μg/g，维持有效药物浓度时间达360 h以上，作用时间可覆盖绝大多数增殖期的肿瘤细胞，从而提高治疗效果。

腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂可显著提高药物植入局部浓度与作用时间，有利于杀死在腹腔内生长繁殖的肿瘤细胞，给药途径方便，可渗入肿瘤残留灶以及周边易扩散复发的正常组织内，且能够大幅度降低全身药物浓度，对正常组织产生的毒性较小，减少腹腔化疗药物产生的不良反应。

药物缓释剂的释放一般有2种方式，时间控制和分布控制。时间控制体系是将药物与载体通过一定的方式结合，使药物持续不断释放出来，不需要多次频繁给药，在较长时间内维持药物的有效浓度，这种方式给药对于半衰期短的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物有显著作用。分布控制体系是将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，在杀死肿瘤细胞的同时，尽量减少对周围正常细胞的损伤，降低药物的毒副作用，提高缓释化疗药物的作用效果^[22-23]。

目前，常用的药物缓释载体有壳聚糖类载体、蛋白质类载体、聚乳酸类载体和水凝胶类载体。壳聚糖是一种天然的多糖高分子聚合物材料，是甲壳素的脱乙酰衍生物，呈弱碱性，具有良好的生物相容性，在体内降解后的产物无毒，易被人体吸收，能够提高细胞膜对某些药物的通透性，使化疗药物有效抵达作用部位^[24-25]。

蛋白质类载体应用较多的是胶原蛋白，胶原蛋白是机体内主要的结缔组织蛋白，用胃蛋白酶处理后的胶原蛋白是一种无害的药物载体，因其良好的生物相容性而被临床医生广泛应用^[26]。

聚乳酸类载体是一种无毒、可完全生物降解的聚合物，当载药聚乳酸纤维在体内降解后，纤维的结构会逐渐松散，药物受到的阻力减小，溶解的速度加快，释放药物的速度加快，延长药物释放时间及作用时间^[27]。

水凝胶类载体是一类以水为分散介质的载体，能保持一定的形状，当载药水凝胶进入机体后，水凝胶可以保护固定在其中的药物不受胃蛋白酶的损伤而到达靶部位，能够根据周围环境的温度和酸碱度的变化，调整药物释放的速度，从而充分发挥药物的治疗作用^[28]。

文章研究中显示，通过多次动脉灌注化疗，患者血中肿瘤相关抗原CA19-9、CA72-4水平明显下降。最近研究表明，CA19-9、CA72-4不仅有助于胃癌的诊断，同时与肿瘤侵袭程度和转移复发有密切关系^[29-30]。血循环中CA19-9、CA72-4水平的升高，有可能预示肿瘤细胞“逃逸”出肿瘤组织的数量增多。由此推断，动脉灌注化疗在一定程度上可降低肿瘤的侵袭力。

细胞坏死和细胞凋亡是肿瘤细胞死亡的2种基本方式，而化疗正是通过这两个途径产生效果^[31-33]。通过肿瘤切除前后病理标本对比，可以观察到动脉灌注化疗后肿瘤组织均有明显炎性反应，炎性细胞浸润，同时伴有大范围肿瘤细胞的坏死区域，集中在小动脉周围，表现为细胞萎缩，核固缩，胞浆凝固，胞膜破裂。TUNEL细胞凋亡检测显示多次灌注化疗后胃癌组织中凋亡细胞明显增多，凋亡指数高于肿瘤切除前，研究中有82%的病例肿瘤大小及范围缩小主要基于此病理变化。另有研究报道，多次局部灌注化疗尚能缩小晚期胃癌周围的转移淋巴结，这对晚期胃癌能否达到根治性切除具有重要意义。

文章研究表明，应用氟尿嘧啶缓释剂植入腹腔治疗进展期胃癌具有积极意义，同时联合应用高选择性动脉灌注化疗既能有效改善临床症状，并且能够延长患者的生存期，提高胃癌治疗的远期效果。其作用机制主要是促进肿瘤细胞凋亡抑或坏死。而是否与降低肿瘤侵袭性有关，以及能否进一步提高胃癌患者的生存率以及晚期胃癌的治疗效果，仍有待进一步深入的观察研究。